Действие игры происходит в Америке в 1911 году. Протагонист, Джон Марстон, в прошлом бандит и грабитель, оставивший кровавый промысел, вынужден работать на государственных агентов, планирующих выследить и взять живыми или мёртвыми его бывших сообщников, включая Билла Уильямсона. Если Марстон этого не сделает, пострадает его семья. Герою суждено преодолеть огромное расстояние от западных границ США, где царит хаос и властвуют беспринципные коррумпированные чиновники, а простые поселенцы ведут бесконечную борьбу за выживание до цивилизованных городов американского севера, и попутно посетить Мексику, пребывающую на грани гражданской войны.