Once Human — постапокалиптическая песочница с элементами выживания и открытым миром. Действие игры разворачивается в мире после глобальной катастрофы, когда Земля оказалась заражена загадочным инопланетным веществом — Звёздной пылью. Она проникла повсюду — в почву, воду, растения и живых существ.
Главный герой — один из немногих Мета-людей, переживших заражение и обретших уникальные способности благодаря Звёздной пыли. В самом начале он пробуждается в неизвестном опасном месте. Ему предстоит изучить окружающий мир, найти еду и укрытие.
Чтобы выжить, герою потребуются оружие и доспехи. В игре есть более 100 уникальных чертежей для изготовления самых разных видов оружия. Каждый новый чертёж расширяет арсенал, а с помощью дополнительных модулей и улучшений можно создавать по-настоящему уникальное оружие.
Помимо опасностей дикой природы, в мире обитают и другие фракции выживших. Одни из них могут оказаться враждебными и жестокими, другие — полезными союзниками.